За основач на Солун се смета македонскиот крал Касандар во 315 п.н.е. на или близу местото каде се наоѓал древниот град Терма и 26 други помали села. Касандар градот го нарекол според неговата жена Тесалоника, полу-сестра на Александар Македонски. Филип II Македонски името на својата ќерка го дал после неговата победата над Тесалијците. Градот во тоа време бил автономен дел на Македонското Кралство. Солун многу брзо се развивал по своето основање и така во текот на 2 век п.н.е. веќе ги добил и своите ѕидини за одбрана на градот. После распадот на Македонското Кралство во 168 п.н.е. Солун станал важен центар во Римската Република. Израснал во важен трговски центар на патот Виа Егнација и се поголемата трговска размена меѓу Европа и Азија. Градот бил седиште на една од четирите римски покраини во Македонија.

Во 379 година, кога Римската Префектура Илирикум била поделена помеѓу Источната и Западната Римска Империја, Солун станал главен град на новата префектура Илирикум.

По пропаѓањето на македонското кралство во околу 168 година п.н.е. Солун паднал во рацете на Римјаните и веднаш станал многу важен трговски центар на Виа Егнатиа. Најмногу се тргувало помеѓу Европа, Африка и Азија. Градот станал еднен од четирите главни римски реони во Македонија. Во тоа време градот си ја задржил својата власт, но со неговладеел римски претор. Од тој период датира и солунскиот акропол кој се наоѓа на северното брдо и е изграден во 55 година п.н.е.. Поради големото трговско значење на градот, римјаните морале да изградат пристаниште.

Солун како и цела Македонија бил еден од раните центри кои го примиле Христијанството како своја официјална религија. На своето второ патување, апостолот Св. Павле, го поставил почетокот на христијанското братство и црква.

За заштитник на градот се смета Свети Димитрија кој градот го добил во 306 година. Денешното постоење на градот и неговата важност за светот се препишуваат токму на Свети Димитрија. Тој бил римски проконзул во времето на царот Максимијан и бил затворен и мачен во римските затвори, место каде денеска се наоѓа црквата Свети Димитрија, изградена во 463 година од страна на римскиот подпрефект Лирика.

По пропаѓањето на Римската империја и нејзината поделба на источно и западно царство, каде како главни центри на новите империи се издвојувале Рим и Константинопол, градот Солун потпаднал под Источното Римско Царство или уште попознато како Византија. Солун бил втор по важност град веднаш по Константинопол.

Во 390 година градот прераснал во место каде избувнал голем револт против владетелот Теодосиј I и неговите готски платеници. Така римскиот генерал во оваа побуна заедно со уште неколку други високи функционери на империјата биле убиени и погубени, што резултирало до создавање на еден голем за тоа време масакар, каде од 7.000 до 15.000 жители на градот биле ликвидирани на тогашниот хиподром. По овој настан сѐ до пропаѓањето на Византија, Солун бил изложен на постојани земјотреси вклучувајќи го рушењето на голем број згради и објекти како од тој период така и од периодот на Римската империја. Најголем бил оној од 620 година.

Господарскиот голем развој на градот исто така продолжил и во 12 век за време на династијата Комнени која ја проширила византиската граница кон север во Србија и Унгарија. Во градот, во тоа време се наоѓала и основната коварница на пари, што претставува и уште еден знак дека Солун бил еден од најразвиените градови во светот во тоа време.

Веднаш по смртта на царот Мануел I во 1180 година започнало и пропаѓањето на Византија. Така, во 1185 година, нормадските владетели од Сицилија најпрвин го нападнале а потоа и окупирале градот, што резултирало до уништување на долговековниот расцвет на градот. Нивното владеење со градот траело околу една година бидејќи биле поразени повторно од страна на Византија и така тие биле принудени на повторна евакуација. Солун од картата на Византија бил повторно избришен во 1204 година кога Цариград бил освоен од страна на крстоносците во текот на Четвртата крстоносна војна. Солун и околината потпаднале во составот на Солунското кралство под контрола на Латинското Царство. Во текот на 1207 година, бугарскиот цар Калојан пристигнал пред вратите на Солун и бил на пат да го превземе градот, пред да биде предаден од страна на сопругата си и убиен од цар Борил. Така во 1224 година градот преминал под власта на Епирското деспотство. Градот повторно бил вратен на Византија во 1246 година. Во текот на 14 век за завладување на градот дошло до религиозен судир наречен исихастички спор, помеѓу епископот Григориј Палама кој ги бранел исихастите, и Варлаам кој жестоко ги нападнал, обвинувајќи ги за ерес. Во спорот победил Григориј Палама.

Подоцна, кога Отоманската империја сѐ повеќе зајакнувала и сѐ повеќе се доближувала кон Солун, поради невозможност да го заштити градот византискиот император Андроник III Палеолог го предал на Венеција. Градот останал во венециски раце сѐ до 1430 година кога бил преземен од страна на Турците.

Во 1492 година, по прогонувањето на сефарадските евреи од Шпанија, голем дел од нив се населиле во Солун. Градот се претворил во еден од најголемите еврејски центри на Балканот и пошироко. На 29 март 1430 година, на чело со султанот Mурат II по тридневна опсада го зазел Солун. Во текот на Отоманското владеење на Солун, градот станал мултикултурно општество во кој живееле голем број на Турци, Македонци, Бугари, Грци и Албанци, како и сефадиски Евреи, кои претсавувале 60.000 жители од вкупните 130.000 на градот. Солун во територијата на Османлиската империја останал околу пет векови со што станал, како и во византиско време, еден од најважните трговски центри на Балканот. Железничка станица во градот била изградена во 1888 година. Во Солун исто така бил роден и Кемал Ататурк во 1881 година под чија команда подоцна избувнала и Младотурската револуција, повторно во Солун. Солунската афера исто така зела голем замав на Балканот.